Muchos años después de la confrontación con Van Helsing, Drácula aterrizó en Whitby, Inglaterra una vez más. Los ciudadanos de Whitby buscaron ayuda del cazador de vampiros, el profesor Van Helsing. ¿Van Helsing derrotará a Drácula antes de transformar a todos los habitantes en vampiros? En Drácula vs Van Helsing, cada jugador controla uno de los personajes del título. Van Helsing debe eliminar todos los puntos de vida de Drácula para ganar, pero si Drácula convierte a los cuatro habitantes del mismo distrito en vampiros primero, Drácula gana. El juego dura como máximo cinco rondas. Cada ronda, los jugadores juegan por turnos (comenzando con Drácula), dibujando una carta, luego descartan esa carta o intercambiándola con una de las cinco cartas en su estante para activar la habilidad de la carta descartada. Las cartas vienen en ocho tipos, cada uno con su propio efecto. En lugar de dibujar (y descartar) una carta, un jugador puede llamar para el final de la ronda. Para elegir esta acción, al menos seis cartas deben estar en la pila de descartes. Después de que el oponente juega un último turno, la ronda termina; de lo contrario, la ronda termina cuando el mazo está vacío. Al final de una ronda, los jugadores comparan las cinco cartas en su estante. Cada carta corresponde a uno de los cinco distritos en el tablero de juego. Si Drácula tiene la carta de mayor valor, uno de los humanos en este distrito se convierte en vampiro; si Van Helsing es más alto, Drácula pierde un punto de salud. Si se cumple una de las condiciones ganadoras del juego, el juego termina inmediatamente.